2023年，獨角獸藥企“塌房”了。

　　他們在大家認為的最佳的時間點上市，享受了眾星捧月般的估值，他們惶恐但不孤獨，因為他們中的很多清楚自身根本達不到獨角獸企業對應的估值標準。他們有的迷失了，在股價的狂歡中忽略了自身的經營。

　　“要得更多，付出也會更多”。這種過高的估值一定程度上“吞噬”了他們。因為高估值通常對應著高預期，高壓之下的他們必須步步都走對，但他們有些是新手。而且當時大家都面臨的是百年難遇的新冠大流行，很多項目因此而延期，之后便是里程碑的延遲。資本對此可以同情卻無法寬容。

　　根據Choice數據庫從納斯達克市場篩選出了7家符合“塌房”內涵的獨角獸藥企，他們有一個共同的前提，上市前/剛上市時市值超過10億美元，如今市值卻不足1億美元。他們從獨角獸變成“毒”角獸背后原因是什么？他們正在如何展開自救？是否還有機會重回巔峰？

　　獨角獸走向“塌房”

　　很多獨角獸/超級獨角獸上市前一輪融資的估值或剛上市時的市值，就是其價值的最大值。

　　這一批“塌房”的獨角獸藥企有個共同特點，他們很多都是成立不足五年的年輕公司，在剛成立的兩三年間就完成了IPO發行，而且他們上市的時間點都是在生物技術泡沫的高點，可以說“他們是帶著泡沫上市的”。他們上市時幾乎都沒有上市產品的臨床階段的公司，有些甚至只有臨床前資產，卻拿到了超過10億美元估值的融資。了解這一背景后，很容易理解他們這兩年發生的事情。

　　在上市前，Instil Bio（以下簡稱“Instil”）是最熱門的TIL細胞療法公司之一。它當時“熱”到什么程度？Instil招股書有一項數據：估值約20億美元，并將IPO的募資金額從1億美元提高到3億美元，對應地它當時只有一項治療實體瘤的Ⅰ期臨床資產ITIL-168。

　　據了解，ITIL-168是一種自體TIL療法，最初開發用于治療PD-1抑制劑復發或難治性晚期黑色素瘤。TIL療法，即從腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增后回輸到患者體內，通過激活并增援這支“沉睡的軍隊”，重新喚醒免疫系統來清除腫瘤。該技術被視為細胞療法里最有潛力先在實體瘤領域實現突破的方向。

　　支撐Instil高估值的還有其一流的創始團隊和獨特的制藥工藝。Instil管理層是由“投資人+產業科學家”組建而成的，其中兩位高管來自細胞療法先驅之一的Kite Pharma；另一方面，Instil試圖利用優化且可擴展的制造工藝來解決TIL療法亟待解決的生產制備問題，同時布局了經過基因編輯的TIL產品。

　　這也離不開當時細胞療法賽道備受追捧的大環境。2018-2021年期間以CAR-T療法為代表的細胞基因療法融資持續火熱，連續刷新歷史記錄。以Instil為例，其在上市前兩年內進行了四輪累計2億美元的融資，在成立不足3年的情況下完成IPO發行，并且上市首日市值突破了30億美元。這在2020年之前的納斯達克是難以想象的。

　　兩年后的Instil不會想到IPO竟是它市值的極致時刻，自此以來，Instil進入了股價下跌的漫漫之路。截至2023年6月28日，Instil的股價相較上市首日已跌去98%，市值約7000萬美元。曾經的“獨角獸”藥企儼然已經成為投資人眼中的“毒角獸”。

　　Benitec Biopharma（以下簡稱“Benitec”）同樣經歷了從備受青睞到“塌房”的過程。2020年4月15日，Benitec宣布從澳大利亞遷居美國，并將原來發行的美國存托憑證（ADS）替換成普通股，這相當于Benitec在納斯達克重新上市。轉換當日該公司市值上漲到14.38億美元。

　　外界都以為Benitec趕在了最佳的時機完成股權的轉換，但誰也沒想到那就是它所能企及的高點了。從當時的情況來看，Benitec僅有一項用于治療眼咽肌營養不良癥的臨床前資產，代號BB-301，顯然它被過度推介了。

　　投資人追捧它的原因在于，他們認為Benitec是基因沉默技術方向的專利，該公司正在開發的BB-301是最先進的基于ddRNAi平臺的遺傳藥物。ddRNAi平臺將RNA干擾與基因治療結合起來，開發出在單次給藥后促進致病基因持續沉默的藥物。

　　其實，無論是RNA還是基因治療在那時都是投資人頗為青睞的前沿技術，而Benitec的技術是兩種技術的結合，高估值就不難理解了。

　　然而這種過度青睞于Benitec而言是不可承受的。受疫情影響，BB-301的IND開發工作的啟動和預期完成之間存在幾個月的延遲。而在資本寒冬，如果不能按照預期實現里程碑，往往會迎來股價的暴跌反饋。尤其對于Benitec這種技術未經驗證的公司，投資人心里都沒有底。至今，Benitec的市值已經暴跌至700萬美元左右。與此同時，該公司的審計報告對其持續經營能力表示懷疑，因為如果不籌集額外資金的情況下，Benitec的資金撐不過未來12個月（即今年三季度前）。

　　正在經歷類似過程的“獨角獸”藥企還有Finch Therapeutics、Bolt Biotherapeutics、Black Diamond Therapeutics、Orchard Therapeutics、Kronos Bio……甚至有些“獨角獸”藥企已經走進了破產流程，如數字療法先驅Pear Therapeutics、紅細胞療法先驅Rubius等等。

　　“獨角獸”藥企靠PPT融資的模式行不通是關鍵原因，而整個生物技術的泡沫被刺破則是另一部分。由于生物技術行業的特性，在市場正常的情況下，Biotech們往往需要依靠大量資金的長期投入來完成從技術走向產品驗證的過程。而市場的瘋狂通常會影響Biotech自然成長的進程，導致“獨角獸”藥企頻出。

　　“刮骨療毒”自救

　　恒瑞醫藥孫飄揚曾說：“企業的發展是根據企業的節奏有序進行，而不是根據二級市場的節奏，更不能天天盯著股價來經營。”

　　2023年“塌房”的“獨角獸”藥企們，紛紛展開了自救計劃——在開源和節流兩方面下功夫，可哪些能夠見到成效，還需要時間檢驗。

　　微生物組技術先驅Finch Therapeutics揮淚斬馬謖。在其針對治療復發性艱難梭菌感染（CDI）的核心產品CP101的Ⅲ期臨床試驗（PRISM4試驗）重回正軌后不久，即今年1月，Finch決定停止該試驗，并專注于實現其知識產權和其他資產的價值。盡管Finch表示相信CP101在CDI和其他適應證方面都具有治療潛力。

　　對于任何一個藥企來說，做出砍掉Ⅲ期臨床的決定都相當艱難，尤其是Biotech，往往會跟隨著大幅度的市值下跌。Finch的這一決定是在其管理團隊和董事會對多種因素進行評估后做出的，包括獲得額外資本或合作伙伴關系的前景，PRISM4 試驗的注冊速度比預期慢，持續未經授權使用公司知識產權的有害影響等等。

　　此前Finch已做出了多般努力。比如在2022年4月、2022年9月分別宣布了實施某些費用削減的措施，包括裁員、終止供應商合作。同時對產品線進行了戰略審查，并在同年11月宣布決定暫停啟動計劃中的 FIN-211治療自閉癥譜系障礙（ASD）的Ⅰ期臨床試驗（即AUSPIRE試驗）。

　　Finch還在年報中提醒，因為戰略調整過程成本高昂、耗時且復雜，如果執行未成功可能會尋求包括解散和清算公司在內的其他選擇。6月9日，該公司宣布將其普通股反向分割，旨在將其普通股的每股交易價格提高至使Finch能夠滿足在納斯達克全球精選市場繼續上市的最低價格要求。

　　令人唏噓的是，一邊是先驅Finch掙扎在生命線上下，另一邊其所在的微生物組治療市場卻顯現出高增長的活力。Delvens最近的研究顯示，微生物組治療市場將以 31.1%的年復合增長率擴張，到 2030年將達到12億美元。所以不是行業不行了，而是先驅們被資本催熟了。但問題的關鍵是先驅Finch還能撐到那個時候嗎？

　　在“活下去”這場戰爭中，更年輕的Instil表現得更加敏銳和果敢。2022年10月31日，Instil宣布暫停ITIL-168和ITIL-306的臨床入組，原因是由于生產問題導致ITIL-168生產成功率下降，部分患者無法獲得足夠的給藥劑量。Instil將采取糾正措施以提高生產成功率，再重啟臨床入組。

　　到12月，Instil的董事會批準了其對臨床前和臨床開發項目戰略優先順序的調整。這一決定涉及重新分配資源，以專注于推進ITIL-306、CoStAR平臺和其他下一代TIL技術，同時停止ITIL-168的開發計劃。作為該戰略重組計劃的一部分，Instil已將美國員工人數減少到約15人，負責領導全球業務運營。今年1月，該公司又宣布將其幾乎所有的研發業務（包括臨床產品制造和臨床試驗業務）整合到英國曼徹斯特的工廠。

　　這些舉措給Instil帶來的最大好處，就是進一步將其預期的現金跑道延伸到2026年之后，讓它能活下去，撐過這個寒冬。Instil對未來的評估相當謹慎，其在年報中表示，還在評估潛在出售或租賃生產基地的機會，以及其他租賃設施的轉租，這將進一步延長現金跑道。

　　相比兩家臨床前/臨床階段的技術先驅，有商業化產品的Orchard Therapeutics情況要好得多，但現在的情勢下企業不能不未雨綢繆，Orchard也在展開自救。

　　Orchard目前有兩款商業化產品，第一款產品Strimvelis于2016年獲得EMA批準，是全球唯一被批準用于兒童缺陷基因修復的療法，但由于其定價（64.8萬美元）昂貴、患者稀少，商業化并不順利。2022年銷售額只有181萬美元，相當于3名患者接受了該產品的治療。另一款產品Libmeldy則于2020年12月獲得EMA批準，并于2022年Q1進行了首次商業銷售,2022年銷售額1880萬美元。

　　基于市場的反饋，Orchard決定及時止損。2022年3月，Orchard宣布決定專注于嚴重的神經代謝疾病和早期研究項目，并停止對罕見原發性免疫缺陷項目的投資并尋求戰略替代方案，包括用于治療濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）的OTL-103、OTL-102，用于治療X-CGD和Strimvelis。為了實現這一新的戰略重點，Orchard還裁員了約30%的員工隊伍。此外在開源上，Orchard于今年3月宣布進行私募融資，初步交割完成后，收益總額約為3400萬美元。

　　而Black Diamond自救的方式有所不同。除及時終止相關項目外，它還將自己的突變-變構-藥理學(MAP)藥物發現引擎支持的某些早期發現階段抗體項目分拆至Launchpad Therapeutics，這是一家旨在利用MAP藥物發現引擎進行發現、開發和商業化大分子治療學，以尋求效率最大化。

　　總體來看，這些“獨角獸”藥企們大多數通過“刮骨療毒”般的自救將自己的現金跑道延長到了2024年第三季度及之后，不過也有個別公司在今年第三季度就要迎來“撕裂”。

　　重回巔峰的機遇

　　市值千億美元的吉利德，在不到30年的時間，以近250億美元的年銷售額在2014年躋身全球TOP10藥企。它憑借的是圍繞優勢領域的差異化創新、出色的融資及資金規劃、前瞻化的精準收并購，幾大因素缺一不可。

　　尤其值得Biotech學習的是，吉利德持續的聚焦精神。無論是流感神藥奧司他韋，還是HIV創新藥必妥維、丙肝治愈神藥Sovaldi、Harvoni、Epclusa、Vosevi等四代產品，這些爆品都來自吉利德持續專注的抗病毒領域。

　　“獨角獸”藥企們如何才能回到曾經的市值巔峰？

　　“事實是他們短期內很難回到2020年-2021年上半年那樣的狀態了，因為那段時間并不是資本市場的正常狀態，他們有的也不該是‘獨角獸’。”在美國做投資的業內人士Leon表示，他們現在更應該思考的是怎么讓自己活下來，而不是對回到非正常狀態抱有幻想。

　　就資本市場而言，當下極度理性的資本市場的確對Biotech如何“殺出重圍”提出了更高的要求，但對于行業和投資者而言這卻是一次去粗取精、擠壓泡沫的機會。

　　Leon給出了一些建議：首先Biotech仍要以創新為上，保持對技術的敏銳度，無論是美國的Biotech還是中國的。未能跟上創新步伐的公司一定會發現在保持競爭力方面很有挑戰性。

　　第二要聚焦管線，可以選擇大的成長性賽道中未被滿足的臨床痛點，有差異化地、有針對性地聚集于核心管線，提升資金使用效率，以有限的資金去高效地達成研發里程碑。第三要深刻認知合作大于競爭的趨勢，全球范圍內大合作的趨勢不會改變，要適時拓寬研發和商業化的思路，明白“抱團取暖”優于“單槍匹馬”。

　　特別對于中國的生物技術公司來說，適應監管尤為重要，在中國監管對于Biotech的塑造發揮著至關重要的作用。更嚴格的法規出臺，尤其是與藥品審批和知識產權保護有關的法規出臺后，一批無法適應監管變化的Biotech可能面臨經營困難，但整個行業的創新質量必將隨著監管的明晰逐漸上升到一個新的臺階。

　　潮水褪去后，具有真正技術積累、強執行力的優質公司一定會贏得發展。“塌房”的“獨角獸”公司們也仍有機會迎來自證。